疫苗干货第四篇: 后天免疫(上)
TrackC
在上一篇《先天免疫》里介绍了mRNA针剂对儿童免疫系统的损害，本文将介绍针剂对后天免疫系统的破坏，以及随之而来的恐怖效应。
先天免疫力主要在儿童时期发挥作用，等到人体后天免疫系统逐渐完善后，将逐步退出舞台。在先天免疫力的保护下，儿童从最初的“抗体天真”状态，经过一次次地接触病原体，从中训练并获得经验，到最终建立起完善的后天免疫系统。What doesn't kill you makes you stronger. 后天免疫在初次感染某种病原体后产生免疫记忆，并在下一次感染这种病原体时产生更强的抵抗力。与先天免疫系统不同，后天免疫只对特定的病原体做出特异性的反应，可以理解为见过世面、处事得当。
执行后天免疫的是白细胞中的淋巴细胞，分为B细胞和T细胞。接着，我们来了解一下这两种细胞，以及mRNA针剂对它们产生的破坏性影响。
B细胞
B细胞是骨髓中的造血干细胞，它的主要作用有两个，一是体液免疫；二是呈现抗原。一方面，B细胞通过分泌抗体免疫球蛋白(Ig)实现体液免疫。Ig在血液中流动，结合外来的抗原并使其失去活性。(注:抗原指的是任何可以引发后天免疫系统反应的物质，包括无害的花粉、有害的流感病毒等)。另一方面，B细胞通过分泌细胞激素，来呈现抗原，并激活T细胞的工作。
抗体Ig
B细胞分泌不同种类的抗体来应对不同种类的威胁，这类似于我们有不同类型的军队：当地警察、边境巡逻队、海军、海军陆战队、陆军等。 这些抗体有简写名称，如 IgA、IgD、IgM、IgE 和 IgG。 最后一个IgG有四种亚型，编号为IgG1到IgG4，经典相对百分比如下：60-70% IgG1、20-30% IgG2、5-8% IgG3、1-3% IgG4。
先来说一下Covid自然免疫过程中，这些抗体是如何工作的。在症状出现后不久，身体开始制造IgM和IgA。当IgM和IgA达到峰值时，患者开始康复，IgM和IgA逐渐消失，同时身体开始产生 IgG，然后IgG停留在血液中，提供对病毒的长期免疫力。IgA就像海军陆战队，高效击退敌军。IgG更像是装备精良的地方警察，留在领地维持和平。
IgA能击败病毒的一个原因是，它是在呼吸道病毒大量繁殖的粘膜中产生的，是Covid中和抗体里的海军陆战队。我们了解到covid mRNA针剂不会刺激IgA的产生，这是针剂无法阻断传播和出现突破性感染的一个重要原因。⬇️
IgM产生于脾脏，是自然感染时最先出现的抗体类型，也是人类抗体中最庞大的队伍，你可以把它看作陆军。但是在接种mRNA针剂后突破感染的实验对象中，出现IgM异常，要么IgM缺席，要么IgM在IgG后产生。⬇️
mRNA针剂刺激的是IgG，这意味着要击退病毒，IgG类型必须发挥作用，这就像派警察去打击敌军一样，虽然不是最好的策略，但是如果人数够多，还是可以获胜。
接着我们看看mRNA针剂如何部署IgG警察部队的。要知道，IgG的四种亚型里，只有IgG1和IgG3有中和(杀敌)作用，两种抗体都是促炎型的抗体，好比巡逻警卫和特警。而最新的研究发现重复注射mRNA针剂会以某种方式抑制IgG1和IgG3 抗体，迫使身体尝试用不适用于呼吸道病毒的类型的抗体进行补偿。这时，平日里刷不到什么存在感的IgG4闪亮登场了(出处在下一节)。IgG4就好比商场保安，工作是维持秩序，他们的装备就是单发手枪、简易长矛、铁锹钉耙，甚至是老胡的嘴炮，所以IgG4可以说对Covid没什么战斗力。
IgG4的具体作用是产生抗炎的耐受机制。如果你的身体持续暴露在某种物质之下，比如说养蜂人，时不时被蜜蜂蛰，一年下来被注入了不少蜂毒，那么最后身体会对蜂毒有耐性，身体不会有很大反应了。同样，假如你孩子对宠物毛发、花生等某种东西有慢性过敏，你带他去注射过敏针，每次注射一点点致敏物蛋白，最后身体就不会再对那些东西敏感了。
IgG类抗体免疫转换
发表在2022年12月《科学》杂志子刊《免疫学》上的研究(下图)震惊了免疫学届。研究发现mRNA针剂导致IgG抗体类别向非炎症类别转换，也就是说mRNA针剂产生了错误的抗体。
这篇研究非常严谨，分别对二针mRNA接种者、三针mRNA接种者、与腺病毒针剂混打的接种者，在不同时期的抗体类型和数量进行统计对比。作者发现仅仅mRNA接种者体内产生了这种抗体类型的转换。二针后刚开始，接种者的抗体IgG1(15.5%) 和 IgG3(42.2%) 一起完成了大部分抗病毒工作(57.9%)，当时 IgG4还没有出现。但是二针后的7个月，IgG4登场了，从此以后所占比例越来越大，而IgG1却逐渐减少，IgG3大幅减少直至归零。
过去的研究显示，Covid感染本身几乎不会触发任何 IgG4抗体。作者尚不清楚 IgG4类别转换的发生机制，但是他们认为最可能的原因是由于mRNA长期存在于人体淋巴结中，导致免疫系统长期暴露在抗原下，久而久之，触发了B细胞的耐受机制，诱导了类别转换，正如前文介绍的抗过敏原理一样。至于mRNA为何会长期滞留人体内，参看我的第一篇疫苗干货长文《免疫印记》。
你知道这意味着什么？！
Long Covid
根据上面的研究，在注射加强针后发生突破性感染的对象产生的抗体有42%是IgG4，而且所有疫苗接种者在第三针或者突破感染后的IgG3水平均降至零。请注意，在未接种疫苗的人群中，对Covid病毒的正常免疫反应里根本不存在IgG4。那么，三针后或者两针后又感染病毒的人，还有什么军力呢？海军陆战队IgM缺席，特警IgG3撤退，巡逻警IgG1少量驰援，剩下一群对敌人视而不见的商场保安IgG4到处闲逛。
IgG4的大量产生说明疫苗致盲了免疫系统，这种错误的抗体会让你对抗原(病毒刺突蛋白)更耐受，而不是对它产生免疫反应。如果想脱敏，这是好事。但是将来在暴露于相似的病毒或同家族的病毒时，身体就无法产生反应。身体会说：“我已经注射过太多次这个了，我会保持冷静，不会轻举妄动。” 结果人就会像没有龙骨的船被困在水中，将来会被病毒给拖垮。
其他的研究也证实了这一现象。11月22日发表在《微生物学前沿》上的一项研究，发现 IgG4抗体水平高于IgG3的人临床结果较差，这意味着他们病情会加重。⬇️
7 月发表在《新英格兰医学杂志》上的一项研究表明，与未接种疫苗的人相比，加强针接种者清除病毒的速度比未接种者要慢5倍。⬇️
这种抗体类别转换会有两个不可逆的后果。一方面，IgG类抗体的特点是可通过胎盘传给后代，称为自然被动免疫，也是新生儿抗感染的原理。另一方面，一旦B细胞转换为IgG4，它就不能再转换为任何其他IgG亚类，因为所有其他碱基设计的基因都已被丢弃。因此，该B细胞未来的所有克隆都将呈现IgG4的编码。我知道你在想什么，对，就是这样。
IgG4相关疾病
笔者在撰文时，也查了支持mRNA针剂的“学者”对IgG类别转换的意见。他们认为，前文里IgG类别转换的研究测试的抗体是针对刺突蛋白的，不代表针对其他病原体的IgG也发生了转换。是的，目前该针对刺突蛋白的IgG4转变，是否会导致免疫球蛋白相关疾病(IgG4-RD)或癌症复发，还没有研究。如果不幸有影响的话，可以参考下面两篇研究的“预警”。
1）IgG4类别转换可能导致器官弥漫浸润。八月份发表在《也门医学杂志》上的一篇研究文章，指出：“免疫球蛋白G4相关疾病 (IgG4-RD) 是一种新的和不断发展的免疫介导疾病，其特征是携带免疫球蛋白G4的浆细胞局灶性或弥漫性器官浸润，如果不及时治疗，会导致器官不可逆的纤维化、器官功能障碍和死亡…… IgG4-RD可以影响身体的任何器官，具有多种类似于恶性、感染性和炎症性疾病的临床特征，使诊断变得困难。 因此，早期发现这种疾病需要高度怀疑，以避免不可逆转的损害和死亡。”
2）IgG4类转换可能导致癌症复发。由于免疫系统依赖抗体的吞噬活性来清除病毒感染或癌细胞等外来细胞，因此削弱这种活性的IgG4类开关可能会使癌细胞增殖。2016年发表在《当前过敏和哮喘报告》的一篇研究指出，由于类别转换，肿瘤进展与IgG4的存在之间不仅存在联系，而且这种联系甚至可能是肿瘤促进和进展所必需的。⬇️
我们已经知道，IgG4类别转换与长期接触抗原有关。IgG4抗体亚类虽然少见，但是与其他抗体种类竞争时，却表现得强势，也就会阻断其他抗体种类的效应机制，比如促炎型抗体IgG1就受到了IgG4的抑制。IgG1通过抗体依赖性细胞毒性 (ADCC)、抗体依赖性细胞吞噬作用 (ADCP) 和补体依赖性细胞毒性 (CDC) ，三种方式介导，来有效清除体内不需要的细胞和物质，也就是说IgG1的作用是抑制癌症。
所以问题就变成了，在癌症的背景下的IgG类别转换会有什么结果，特别是当抗体亚类比例因长期暴露于抗原而发生变化时？ 或者更准确地说，当 IgG1：IgG4 亚类抗体比率在肿瘤抑制的情况下反转时会发生什么？
别忘了，B细胞的另一大作用是抗原呈递。B细胞受体BCR与抗原结合后，会把抗原吞入细胞内，并把抗原切割成片段，呈现在细胞膜上，激活T细胞识别抗原，并做出反应。T细胞是免疫系统中最重要的细胞，那么发生异常的B细胞会诱导T细胞对抗原做出什么样的反应呢？
下一篇文章会详细介绍后天免疫中的主力部队T细胞和癌症。